5月3日，首都医科大学宣武医院贾建平教授和华中科技大学同济医院王建枝教授、美国埃默里大学医学院叶克强教授合作，在《Nature Communications》（IF：13.092）发表文章。论文题目为“C/EBPβ regulates delta-secretase expression and mediates pathogenesis in mouse models of Alzheimer’s disease”。该研究揭示了CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）通过增加δ-分泌酶表达而在AD发病机制中起到关键作用。宣武医院贾建平教授、华中科技大学同济医院王建枝教授、美国埃默里大学医学院叶克强教授共同为通讯作者。

天冬酰胺内肽酶（AEP）是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，被命名为δ-分泌酶。AEP表达在衰老过程中被上调和激活，加速APP水解和tau磷酸化聚集，介导淀粉样斑和神经原纤维缠结的形成，进而触发神经变性、突触病理改变和行为障碍。目前，衰老促进δ-分泌酶表达和加速AD病理改变的机制尚不清楚。

研究发现C/EBPβ在AD中的表达被Aβ上调，并作为δ分泌酶的关键转录因子，以年龄依赖性方式调节其mRNA转录和蛋白质表达。研究通过“alibaba2”程序扫描了LMGN基因转录起始位点上游约3000个核苷酸以寻找转录因子结合共有序列，从中只选择GenAge数据库中陈述的与老化相关的转录因子进行深入研究。研究发现在氧-葡萄糖剥夺（OGD）条件下，转录因子C/EBPβ过表达对δ-分泌酶蛋白表达显示最强的作用，表明该转录因子在介导神经元中的δ-分泌酶表达中起关键作用。随后通过染色质免疫沉淀（ChIP）和电泳迁移率变动分析（EMSA）测定证实C/EBPβ通过与启动子中的-1480位点基序结合作为促进δ-分泌酶mRNA转录的主要转录因子。值得注意的是，通过观察不同体外孵育期的原代神经元、月龄不同的小鼠以及老年人脑裂解物，发现δ分泌酶伴随着C/EBPβ以年龄依赖性方式增加。此外，AD小鼠中C/EBPβ和δ-分泌酶的蛋白水平明显高于野生型对照组，然而C/EBPβ基因敲除小鼠，δ分泌酶转录和蛋白表达水平大大降低。同样，AD患者的脑裂解物中C/EBPβ和δ-分泌酶的蛋白水平比年龄匹配的健康对照更高，也呈现出年龄依赖性方式增加。研究进一步证实了C/EBPβ在3xTg小鼠中通过δ-分泌酶介导AD样发病机制，敲除C/EBPβ选择性地降低δ-分泌酶表达和改善随后的AD样病理改变，逆转3xTg小鼠和5XFAD小鼠中的空间和相关性学习缺陷。

研究表明C/EBPβ在AD小鼠大脑中年龄依赖性的表达方式，C/EBPβ在AD小鼠中的过度表达增加了δ-分泌酶并且加速了包括认知功能障碍的病理学特征。该项研究结果建立了C/EBPβ在AD病因学中的新功能，除介导神经炎症外，C/EBPβ还控制δ-分泌酶的表达，进而促进神经元细胞死亡并切割APP和Tau。同时，该项研究结果也为这些相关分子作为AD干预靶点的研究提供了证据支持。

该研究获得美国国立卫生研究院、国家自然科学基金资助。