2月22日，宣武医院贾建平团队在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，the NEJM）在线发表题为“Biomarker Changes During 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease”的文章。这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）诊断前生物标志物变化的纵向队列研究，在中国人群中进行了长达20年的观察，首次揭示了AD无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，详尽的阐明了AD发病出现生理病理变化最早的关键节点，为靶向Aβ等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导，也为AD超早期诊断和精准干预提供了强有力的证据。这是中国AD领域首次在国际顶刊NEJM发表研究型论著，彰显了中国在世界AD研究领域的领先地位。

阿尔茨海默通常分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD）。FAD占AD总人数的5%，通常发病年龄较早。SAD约占95%，发病年龄较晚，通常在65岁以后。AD是一个连续的过程，在诊断为AD前有一段漫长的无症状期，是阻止AD发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。目前，大部分关于AD生物标志物的研究是在FAD中进行。但有研究表明SAD中的Aβ与FAD有所不同，提示SAD的生物标志物可能有不同的轨迹。因此用FAD研究得到的标志物预测模型可能并不适用于更大规模的SAD人群，会对早期诊断，精准防控，药物开发造成一定的影响。同时与有明确遗传证据可寻的FAD相比，SAD的发病时间和发病人群更加难以预测，其生物标志物变化研究需要更大规模队列和更长随访时间，这使实现SAD的精准防控更具挑战性。

为此，贾建平团队选取认知正常的参与者进行了一项长达20年的SAD生物标志物多中心、巢式病例对照研究。从基线（2000年）开始，约3万余参与者每隔2~3年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑影像检查直至被诊断为AD、死亡、失访、退出或直至研究终点。最终纳入648名发展为AD的参与者与匹配的648名持续认知正常的参与者，在两组之间比较了AD相关的脑脊液生物标志物变化的时间轨迹。

该研究结果显示，在AD组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：Aβ（诊断前18年）、Aβ 42/40（诊断前14年）、p-tau 181（诊断前11年）、t-tau（诊断前10年）、NfL（诊断前9年）、海马萎缩（诊断前8年）、认知减退（诊断前6年）（图1）。

图1：不同AD生物标志物变化的时间轨迹

该研究还发现随着认知功能衰退，AD患者脑脊液中Aβ42和Aβ42/40的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表（MMSE）分数为25和逻辑记忆分数为11时达到峰值。随后，尽管认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓(图2)，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。

图2：不同AD生物标志物随认知水平改变的变化速率

这是我国首次针对中老年人开展的大样本、长周期、重复脑脊液测量和脑影像学检查的AD诊断前标志物纵向队列研究，并在随访过程中对参与者的认知状况进行了综合评估。这项研究涵盖了AD发展的整个过程，并提供了来自真实世界观察的结果，阐明了生物标志物的时间演变规律，改变了沿用FAD外周标志物出现时间来套用SAD的现状，为抗AD新药临床试验设计带来了新的理念。

通讯作者简介

贾建平

北京学者 国之名医

首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任

曾担任中华医学会神经病学分会主任委员、中国医师协会神经内科分会会长、北京医学会神经病学分会主任委员，推动了我国痴呆事业的发展。先后主持并参与了国家和省部级课题共30余项，主持制定了包括首部中国痴呆指南在内的31部指南，对规范中国痴呆临床实践做出了重要贡献。担任《Alzheimer's & Dementia》《中华神经科杂志》等20种学术刊物的主编、副主编及编委。连续主编第6、7、8版全国高校统编神经病学教材，被168家医学院校使用。发表论文740余篇，总被引31000余次，连续入选全球高被引学者，其中在NEJM、Lancet、BMJ等国际顶刊发表SCI论文304篇。主持了33项礼来、卫材、渤健等国内外知名药企的高水平抗痴呆药物临床试验，并设计其中多个项目。获国家科技进步二等奖、北京科技进步一等奖。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven科学成就奖，该奖是痴呆领域的最高奖项，每年仅颁发给一位在世界AD领域做出杰出贡献的科学家。他是首位华人获奖者，被评价为“中国AD临床研究引领者（chief architect）”，“在痴呆机制和诊治研究方面做出了杰出贡献，提升了世界中、低收入国家对痴呆的理解、重视和诊治水平”。